汕大醫(yī)學院張灝教授研究團隊12月7日在美國科學院院刊（PNAS）發(fā)表了題目為“Growthhormone-releasinghormonereceptorantagonistsinhibithumangastriccancerthroughdownregulationofPAK1–STAT3/NF-κBsignaling”的文章，報道了治療胃癌的新靶點。結(jié)果表明生長激素釋放激素受體(GHRH-R)可作為判斷胃癌預后的標志物和藥物治療的靶點。張灝教授和諾貝爾獎得主美國邁阿密大學AndrewSchally教授為文章的通訊作者，香港中文大學CalvinPang教授課題組以及中山大學等單位參加了這一研究工作。

胃癌是全球第四高發(fā)和第二致命的惡性腫瘤，每年全世界約70萬人死于胃癌，死亡率僅次于肺癌。全球接近一半的新發(fā)胃癌病例在中國。胃癌發(fā)病原因復雜，其中幽門螺旋桿菌感染是目前公認的胃癌危險因素，其他包括生活方式，飲食習慣，精神因素，遺傳背景，性別以及環(huán)境污染嚴重等都和胃癌發(fā)病有關。臨床上針對胃癌的治療方法包括手術、化療和放療等。但是治療效果有限，且容易復發(fā)。晚期胃癌可轉(zhuǎn)移至肝、胰腺、大網(wǎng)膜、食管、膽管以及淋巴結(jié)的部位。胃癌是一種異質(zhì)性的惡性疾病，病理類型復雜，并受到腫瘤部位、人種等因素的影響，不同類型甚至不同細胞的生物學特性也都不盡相同。針對不同的分子靶點采取個性化的治療方案是攻克胃癌治療的關鍵。

生長激素釋放激素(GHRH)是經(jīng)典的神經(jīng)內(nèi)分泌激素。在生理條件下，GHRH主要由人體下丘腦分泌產(chǎn)生并與垂體細胞中的生長激素釋放激素受體(GHRH-R)結(jié)合后發(fā)揮相應的調(diào)節(jié)作用。近來發(fā)現(xiàn)GHRH和GHRH-R通路在腫瘤中也異常表達。張灝教授課題組首先篩選多種上消化道腫瘤的組織芯片,發(fā)現(xiàn)GHRH-R蛋白在胃癌患者樣本中表達異常。除了蛋白表達異常之外，RNA和DNA水平也發(fā)生異常改變。在分析了將近1000例來自不同國家和種族的病人樣本后，發(fā)現(xiàn)GHRH-R的異常表達與腫瘤病人預后密切相關，進一步分析發(fā)現(xiàn)GHRH-R異常表達可作為判斷病人預后的指標。

GHRH-R是否可以作為一個治療胃癌的藥物靶點？課題組應用靶向GHRH-R的候選多肽藥物進行了治療研究。在多個胃癌細胞的體外和動物模型中發(fā)現(xiàn)該候選多肽藥物可在體外和體內(nèi)有效抑制腫瘤的生長。研究顯示多肽藥物可以降低PAK1介導的腫瘤信號網(wǎng)絡。PAK1是腫瘤節(jié)點激酶蛋白，其重要性在最近Nature發(fā)布的多機構(gòu)大規(guī)?！鞍┌Y蛋白質(zhì)基因組學”研究中再次得到驗證。該候選多肽藥物進而通過PAK1阻斷炎癌通路關鍵蛋白NFkB和STAT3的活性。動物實驗表明該候選多肽藥物沒有明顯的毒副作用。這一研究為開展靶向GHRH-R藥物治療癌癥的臨床試驗提供了重要的證據(jù)。